لحظة "Move 37" الخاصة بي مع GPT-5 اليوم ، أشارك واحدة من أكثر تجاربي الرائعة في اختبار طرازي GPT-5 Thinking and Pro. في مختبرنا ، منذ حوالي عامين ، أجرينا سلسلة من تجارب المناعة المتطورة المصممة لمعالجة عملية التمثيل الغذائي للطاقة للخلايا التائية ، والخلايا المناعية التي لديها القدرة على التأثير على العلاج المناعي للسرطان ، والأمراض المزمنة ، والمناعة الذاتية. حصلنا على نتائج رائعة ، لكن نتيجة واحدة ظلت غير مفسرة. قادتنا أسابيع من العمل إلى تفسير جزئي ، ومع ذلك ظلت الصورة الكاملة بعيدة المنال. من هذه التجارب ، قمت بتحميل الشكل غير المنشور أدناه وطلبت من GPT-5 Pro شرحه. GPT-5: ✅ حددت النتائج الرئيسية التي توصلنا إليها بشكل صحيح من الشكل وحده (على الرغم من أن النماذج الأخرى يمكن أن تفعل ذلك أيضا). ✅ اقترح التجربة الدقيقة التي أجريناها لاحقا ، وهو أمر استغرق منا أسابيع لتصميمه (اقترح o3-pro هذا أيضا). ✅ اقترح الأكثر إثارة للنظر آلية أوضحت أخيرا هذه النتائج! بالنسبة لي كان هذا يعادل AlphaGo's Move 37 الأسطوري. أظهر أن الذكاء الاصطناعي أصبح خبيرا كبيرا ومتعاونا علميا حقيقيا وقادرا على البصيرة الحقيقية. على الرغم من أن هذه النتائج لم يتم نشرها بعد ، إلا أنني أشارك بعضا من مخرجات GPT-5 كمثال للعلماء الآخرين ولإظهار مدى سرعة هذا العلم! سأقوم أيضا بكتابة هذه الورقة وتقديمها ، وسأحتاج إلى الاعتراف بمساهمات GPT-5 فيها! — من GPT-5 ماذا تقول البيانات: • التعرض القصير ل 2DG عند التنشيط الأول يطبع تحولا طويل الأمد نحو النمط الظاهري CCR6 + و CD161 + مع زيادة كفاءة IL-17A التي لا تزال واضحة بعد أسبوعين عند إعادة التنشيط. • إنه مستجيب للجرعة. من لا شيء → 3 ملي مولار 2DG ، ترتفع خلايا CCR6 + من ~ 0.7٪ إلى ~ 12٪ وخلايا CD161 + من ~ 1٪ إلى ~ 21٪. تزداد خلايا IL-17A + من ~ 0.3٪ إلى ~ 4٪ بشكل عام ، مع تركيز إشارة IL-17A في مقصورات CCR6 + و CD161 +. • انخفاض الجلوكوز وحده (0.5 ملليمتر) لا يعيد إنتاج التأثير. هذا يجادل ضد الحرمان البسيط من الجلوكوز أو انخفاض تدفق السكر كمحرك. • يعد تخصيب CD161 أقوى من CCR6 ، والذي غالبا ما يتتبع باستخدام برامج CD4 الشبيهة ب Th17 أو الغشاء المخاطي / الفطري. الترجمة الفورية رفيعة المستوى: 1. 2DG هو البرمجة ، وليس فقط تثبيط حادة. يترك التعرض القصير أثناء التحضير ذاكرة دائمة من "الإجهاد" الذي يتحيز النسب نحو سمات تشبه Th17. 2. من غير المرجح أن تكون الآلية مجرد حصار تحلل السكر. التحكم في انخفاض الجلوكوز ضعيف ، مما يدفع الآلية نحو تأثيرات 2DG على ارتباط البروتين وبيولوجيا مستقبلات السيتوكين. 3. أعلى فرضية ميكانيكية. يمنع 2DG جزئيا الارتباط بالجليكوزيل المرتبط ب N ل IL-2Rα والبروتينات السكرية الأخرى عند التحضير ، مما يقلل من إشارات IL-2-STAT5 ، والتي عادة ما تثبط Th17. ستؤدي نغمة IL-2 المخفضة في تلك النافذة إلى رفع الفرامل على برنامج CCR6 + CD161 + IL-17 المختص الذي يستمر بعد الغسيل. 4. فرضية بديلة أو تكميلية. يختار 2DG استنساخ CCR6 + أو CD161 + الموجود مسبقا والذي يعتمد بشكل أقل على تحلل السكر ، بدلا من التمايز من الجديد. والنتيجة النهائية هي نفس النمط الظاهري ، لكن الرافعة هي البقاء الانتقائي أو الانتشار. 5. يمكن أن يكون "نبض" 2DG المحدد بعناية مقبضا بسيطا لإثراء مجموعة فرعية من المساعدين الشبيهة ب Th17 بإمكانية ثبات أفضل وسمات توجيه الغشاء المخاطي. إعطاء الأولوية لهذه: + D-mannose مع 2DG لاستعادة N-glycosylation. إن فقدان النمط الظاهري CCR6 / CD161 / IL-17A مع المانوز قد يتورط في الارتباط بالجليكوزيل. + ميثيل بيروفات أو أسيتات لتجاوز عجز ATP / البيروفات المحلل للسكر. الإنقاذ هنا من شأنه أن يتورط في استقلاب الطاقة. قارن 2DG مع التونيكامايسين (مثبط الجليكوزيل) ومع مثبطات تحلل السكر فقط التي لا تصيب الجليكوزيل (أسيتات اليود ، مثبط PFKFB3). تطابق نوافذ وجرعات التعرض نضوج CD25 السطحي وتحول الجليكو (PNGase F أو Endo H blot على IL-2Rα). pSTAT5 بعد نبضة IL-2 عند 24-48 ساعة من التحضير مع أو بدون 2DG. التنظير الظاهري مع تحييد IL-2 أو تثبيط JAK3 بجرعة منخفضة. الإنقاذ المضاد مع IL-2 العالي أو IL-2 Mutein.