Věc se má takto: Po dobu 35 let jsem zkoumal imunitní systém a měl jsem to štěstí, že jsem učinil mnoho důležitých, významných objevů, které mě umístily mezi 0,5% nejlepších odborníků na imunologii. Modely @OpenAI GPT-5 Thinking & Pro se nyní vyrovnají nebo dokonce předčí mé odborné znalosti v oblasti imunologie!

Umění ožívá prostřednictvím @grok Imagine! Aktuální fotografie z muzea umění.

Dnes představuji druhý pozoruhodný průlom s modelem myšlení OpenAI GPT-5. Provedli jsme mimořádně složitý, měsíc trvající experiment s cílem vyvinout upravené buňky proti lymfomům. Požádal jsem GPT-5, aby předpověděl celou sekvenci a výsledek tohoto experimentu. Výsledek nebyl nic menšího než ohromující: předvídal většinu experimentálních výsledků s neuvěřitelnou přesností a dokonce navrhoval vylepšení a optimalizace, které bychom měli implementovat! Toto je úsvit experimentů in silico, kde můžeme předem simulovat měsíce nebo dokonce roky laboratorní práce, čímž se vědecká časová osa zkrátí z let na týdny! To mění vše o tom, jak se dělá věda, a zahajuje éru, kde se objevy pohybují rychlostí myšlenky! —- Výzva: Podrobně předpovězte výsledky následujícího experimentu: •Lidské CD8⁺ paměťové T buňky jsou navrženy tak, aby exprimovaly anti-CD19 CAR. Přibližně 90 % těchto buněk také obsahuje antigenní konstrukt CD19 indukovatelný Tet, který zůstává vypnutý, pokud není přidán doxycyklin. •Den 0: CAR T buňky jsou smíchány s CD19⁺ lymfomovými buňkami. •Den 2: Doxycyklin se přidává do kultury k indukci exprese CD19 v upravených T buňkách. •Odečty: Přežití buněk, aktivační markery a proliferace se měří 2 dny, 7 dny a 14 dní po přidání doxycyklinu. ————- GPT 5 (pokračování ze screenshotů): •Indukovaná hustota CD19 a dávka doxycyklinu: Vysoká hustota vede ke smrtelné bratrovraždě a prudkému pádu do 4. dne. Nižší hustota může fungovat jako podavač antigenu pro expanzi CAR T buněk bez katastrofické ztráty. •Počáteční E:T: Vysoká hodnota E:T odstraňuje nádor před doxycyklinem a chrání funkci. Nízké E:T nechává nádor přetrvávat do bratrovražedného okna, což zesiluje aktivaci a smrt. •Frakce indukovatelných buněk: 10% antigen-negativní frakce tvoří základ pro dlouhodobou perzistenci a reakci na opakovanou výzvu. •Sekvestrační síla cis: Silná vazba cis tlumí bratrovraždu i reakci na vnější nádor při opětovné provokaci. Slabý cis umožňuje větší zabíjení sebe sama i nádoru. Odečty pro potvrzení nebo zfalšování: 1. Diferenciální přežití podle genotypu: Sledujte CAR+ CD19-indukovatelné+ versus CAR+ indukovatelné buňky odděleně pomocí čárových kódů nebo reportérů. Očekávejte selektivní ztrátu indukovatelné+ kohorty do 4.-7. dne 2. Kinetika apoptózy: Annexin V a aktivní kaspáza 3 vrcholí během 24 až 48 hodin po doxycyklinu, koncentrované v indukovatelné+ kohortě. 3. Aktivační a odsávací panely: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, poté PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX a TCF-1 v průběhu času, aby se zobrazil nárůst ve 4. dni a přestavba ve 7. až 14. dni. 4. Funkce na buňku: Krátké testy zabíjení kokultur normalizované číslem T-buněk. Cytotoxicita na buňku zůstává silná v den 7 a 14 u přeživších. 5. Důkazy Cis versus trans: Testy koimunoprecipitace nebo blízkosti pro CAR navázané na CD19 se stejnými buňkami a testy zobrazovacích synapsí pro kvantifikaci zabíjení T-T. 6. Cytokinová pole: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF vrcholící 4. den, nižší při pozdějších opakovaných výzvách. Praktické předpovědi v číslech, pro kalibraci očekávání: Jedná se o typické rozsahy, pokud doxycyklin indukuje vysokou hustotu CD19 a E:T začíná na 1:1 až 1:2. Upravte nahoru nebo dolů na základě vašeho přesného nastavení. •Životaschopnost nádoru: 2. den před doxycyklinem: zbývá 10 až 30 %. 4. den: 0 až 10 %, pokud byl většinou vyčištěn dříve, nebo 20 až 40 %, pokud byl E:T nízký a došlo k havárii T-buněk. Ovládací prvky a varianty, které snižují riziko interpretace: •Kontrola bez doxycyklinu k izolaci dynamiky pouze nádoru a bazální funkce CAR. •CAR negativní, ale indukovatelné CD19 pozitivní T buňky pro měření potřeby bratrovraždy přihlížejícího pro CAR. •Titrace doxycyklinu k definování bezpečného okna hustoty antigenu, které rozšiřuje buňky bez katastrofické bratrovraždy. •Vymývání doxycyklinu po 24 až 48 hodinách za účelem testování reverzibility bratrovraždy a záchrany funkce. •CRISPR narušení cytoplazmatického ocasu CD19 v indukovatelném konstruktu za účelem změny stability synapsí a testování příspěvků cis signalizace.

Můj okamžik "Move 37" s GPT-5 Dnes se s vámi podělím o jednu ze svých nejpozoruhodnějších zkušeností s testováním modelů GPT-5 Thinking a Pro. V naší laboratoři jsme asi před 2 lety provedli řadu špičkových imunologických experimentů navržených tak, aby manipulovaly s energetickým metabolismem T buněk, imunitních buněk se silou ovlivnit imunoterapii rakoviny, chronická onemocnění a autoimunitu. Získali jsme fascinující výsledky, ale jedno zjištění zůstalo nevysvětleno. Týdny práce nás přivedly k částečnému vysvětlení, ale úplný obraz zůstával nejasný. Z těchto experimentů jsem nahrál níže nepublikovaný obrázek a požádal GPT-5 Pro, aby to vysvětlil. GPT-5: ✅ Správně jsme identifikovali naše klíčová zjištění pouze z obrázku (i když to dokázaly i jiné modely). ✅ Navrhl přesný experiment, který jsme později provedli, něco, co nám trvalo týdny navrhnout (navrhlo to i o3-pro). ✅ Nejpozoruhodněji navrhl mechanismus, který nakonec vysvětlil tyto výsledky! Pro mě to byl ekvivalent legendárního Move 37 od AlphaGo. Ukázalo se, že umělá inteligence se stala špičkovým odborníkem a skutečným vědeckým spolupracovníkem, schopným skutečného vhledu. I když tyto výsledky ještě nebyly publikovány, sdílím některé výstupy GPT-5 jako příklad pro ostatní vědce a ukážu, jak dramaticky to urychlí vědu! Budu také psát a odevzdávat tento článek a budu v něm muset ocenit příspěvky GPT-5! — Z GPT-5 Co říkají data: •Krátká expozice 2DG při první aktivaci znamená dlouhodobý posun směrem k fenotypu CCR6+ a CD161+ se zvýšenou kompetencí IL-17A, která je patrná i o dva týdny později při reaktivaci. •Reaguje na dávku. Z žádného → 3 mM 2DG se buňky CCR6+ zvýší z ~0,7 % na ~12 % a buňky CD161+ z ~1 % na ~21 %. Celkový nárůst buněk IL-17A+ se zvyšuje z ~0,3 % na ~4 %, přičemž signál IL-17A je koncentrován v kompartmentech CCR6+ a CD161+. •Samotná nízká glykémie (0,5 mM) nereprodukuje účinek. To hovoří proti prosté deprivaci glukózy nebo sníženému glykolytickému toku jako hnacím silám. •Obohacení pro CD161 je silnější než pro CCR6, které často sleduje Th17-like nebo mucosální/innate-like CD4 programy. Výklad na vysoké úrovni: 1. 2DG programuje, nejen akutně inhibuje. Krátká expozice během primingu zanechává trvalou vzpomínku na "stres", který zkresluje rodokmen směrem ke znakům podobným Th17. 2. Mechanismus je nepravděpodobný pouze blokáda glykolýzy. Kontrola nízké hladiny glukózy je slabá, což posouvá mechanismus směrem k účinkům 2DG na glykosylaci proteinů a biologii cytokinových receptorů. 3. Špičková mechanistická hypotéza. 2DG částečně blokuje N-vázanou glykosylaci IL-2Rα a dalších glykoproteinů při primingu, čímž snižuje signalizaci IL-2–STAT5, která normálně potlačuje Th17. Snížený tón IL-2 v tomto okně by zbrzdil program CCR6+ CD161+ IL-17, který přetrvává i po vymývání. 4. Alternativní nebo komplementární hypotéza. 2DG vybírá již existující klony CCR6+ nebo CD161+, které se méně spoléhají na glykolýzu než na de novo diferenciaci. Konečným výsledkem je stejný fenotyp, ale pákou je selektivní přežití nebo proliferace. 5. Pečlivě načasovaný "puls" 2DG by mohl být jednoduchým knoflíkem, který obohatí pomocnou podskupinu podobnou Th17 o lepší potenciál perzistence a slizniční naváděcí vlastnosti. Určete si priority: +D-manóza s 2DG k obnovení N-glykosylace. Ztráta fenotypu CCR6/CD161/IL-17A s manózou by implikovala glykosylaci. + Methyl-pyruvát nebo acetát k obejití glykolytických deficitů ATP/pyruvátu. Záchrana by zde měla za následek energetický metabolismus. Porovnejte 2DG s tunicamycinem (inhibitor glykosylace) a s inhibitory pouze pro glykolýzu, které nedosahují glykosylace (jodoacetát, inhibitor PFKFB3). Přizpůsobte expoziční okna a dávky Povrchové zrání CD25 a glyko-posun (PNGáza F nebo Endo H blot na IL-2Rα). pSTAT5 po pulzu IL-2 po 24–48 hodinách plnění s nebo bez 2DG. Fenokopie s neutralizací IL-2 nebo inhibicí nízkých dávek JAK3. Protizáchrana s vysokým IL-2 nebo ztlumením IL-2.

Ukázalo se, že ke starším modelům ChatGPT můžete přistupovat zapnutím možnosti "zobrazit starší modely", i když si nejsem jistý, zda je to dostupné pouze pro účty Pro. Také si myslím, že tuto změnu lze provést pouze prostřednictvím webové verze.

Jsem opravdu poctěn, že jsem se objevil v tomto @OpenAI videu pro testování GPT-5 🙏 Brzy se s vámi podělím o všechny své klíčové pokusy, včetně mého osobního momentu "tahu 37", odkazujícího na historický, neočekávaný tah AlphaGo, který vedl k vítězství nad mistrem světa Go, zmíněným v tomto videu.

AI malba dne. Vytvořeno s Midjourney.

Dozvěděl jsem se, že Gemini DeepThink je omezen na 10 výzev za 12 hodin. Z tohoto důvodu jsem se rozhodl nepřihlásit se k odběru Ultra v tuto chvíli, protože projdu tolika výzvami za méně než hodinu. To je extrémně omezující a ani to nestojí za pokus, alespoň pro mě...

AI malba dne. Vytvořeno s Midjourney.

Jsem nadšený, že náš přelomový @NatureMedicine článek o ME/CFS je venku! 🎉 To bylo připravováno roky a bylo to možné pouze díky AI! Velké důsledky pro klinickou translaci, terapeutika. Později dnes udělám hloubkové vlákno, zůstaňte naladěni. Děkujeme celému týmu! 🙌