Hoy estoy desvelando el segundo avance notable con el modelo de pensamiento OpenAI GPT-5. Hemos llevado a cabo un experimento extraordinariamente complejo, que duró un mes, para desarrollar células diseñadas contra linfomas. Le pedí a GPT-5 que predijera la secuencia completa y el resultado de este experimento. El resultado fue nada menos que asombroso: previó la mayoría de los resultados experimentales con una precisión sorprendente e incluso propuso mejoras y optimizaciones que deberíamos implementar. Este es el amanecer de la experimentación in silico, donde podemos simular meses o incluso años de trabajo de laboratorio por adelantado, comprimiendo la línea de tiempo científica de años a semanas. ¡Esto cambia todo sobre cómo se hace la ciencia, dando paso a una era donde el descubrimiento avanza a la velocidad del pensamiento! —- Prompt: predice, en alto detalle, los resultados del siguiente experimento: •Las células T de memoria CD8⁺ humanas son diseñadas para expresar un CAR anti-CD19. Aproximadamente el 90% de estas células también contienen un constructo de antígeno CD19 inducible por Tet que permanece apagado a menos que se añada doxiciclina. •Día 0: Las células CAR T se mezclan con células de linfoma CD19⁺. •Día 2: Se añade doxiciclina al cultivo para inducir la expresión de CD19 en las células T diseñadas. •Lecturas: La supervivencia celular, los marcadores de activación y la proliferación se miden 2 días, 7 días y 14 días después de la adición de doxiciclina. ————- GPT 5 (continuación de las capturas de pantalla): •Densidad de CD19 inducido y dosis de doxiciclina: Una alta densidad provoca fratricidio letal y un fuerte colapso para el Día 4. Una densidad más baja puede actuar como un alimentador de antígenos para expandir las células CAR T sin pérdida catastrófica. •E:T inicial: Un alto E:T elimina el tumor antes de la doxiciclina y protege la función. Un bajo E:T permite que el tumor persista en la ventana de fratricidio, lo que amplifica la activación y la muerte. •Fracción de células inducibles: La fracción del 10% negativa para el antígeno forma la semilla para la persistencia a largo plazo y la respuesta en un nuevo desafío. •Fuerza de secuestración cis: Un fuerte enlace cis atenúa tanto el fratricidio como la capacidad de respuesta al tumor externo en un nuevo desafío. Un enlace cis débil permite más eliminación tanto de células propias como de tumor. Lecturas para confirmar o falsificar: 1. Supervivencia diferencial por genotipo: Rastrear CAR+ CD19-inducible+ frente a CAR+ inducible- células por separado con códigos de barras o reporteros. Esperar una pérdida selectiva del grupo inducible+ para el Día 4-7. 2. Cinética de apoptosis: Picos de Annexina V y caspasa 3 activa dentro de 24 a 48 horas después de la doxiciclina, concentrados en el grupo inducible+. 3. Paneles de activación y agotamiento: CD69, CD25, 4-1BB, HLA-DR, luego PD-1, TIM-3, LAG-3, TIGIT, TOX y TCF-1 a lo largo del tiempo para mostrar el pico del Día 4 y la remodelación del Día 7 al 14. 4. Función por célula: Ensayos de eliminación en co-cultivo cortos normalizados por el número de células T. La citotoxicidad por célula se mantiene fuerte en el Día 7 y 14 en los sobrevivientes. 5. Evidencia cis versus trans: Co-inmunoprecipitación o ensayos de proximidad para CAR unido a CD19 de la misma célula, y ensayos de sinapsis de imagen para cuantificar la eliminación T-T. 6. Campos de citoquinas: IFN-γ, TNF, IL-2, GM-CSF alcanzando su punto máximo en el Día 4, más bajos en los re-desafíos posteriores. Predicciones prácticas en números, para calibrar expectativas: Estos son rangos típicos si la doxiciclina induce una alta densidad de CD19 y E:T comenzó en 1:1 a 1:2. Ajustar hacia arriba o hacia abajo según sus configuraciones exactas. •Viabilidad tumoral: Día 2 antes de la doxiciclina: 10 a 30% restante. Día 4: 0 a 10% si se eliminó mayormente antes, o 20 a 40% si E:T fue bajo y ocurrió un colapso de células T. Controles y variantes que reducen el riesgo de interpretación: •Control sin doxiciclina para aislar la dinámica solo del tumor y la función basal del CAR. •Células T negativas para CAR pero positivas para CD19 inducibles para medir el requisito de fratricidio por efecto de CAR. •Titulación de doxiciclina para definir la ventana de densidad de antígeno segura que expande células sin fratricidio catastrófico. •Lavado de doxiciclina a las 24 a 48 horas para probar la reversibilidad del fratricidio y la recuperación de la función. •Disrupción CRISPR de la cola citoplasmática de CD19 en el constructo inducible para alterar la estabilidad de la sinapsis y probar las contribuciones de señalización cis.